العشرات من الأدوية شائعة الاستخدام ، بما في ذلك المضادات الحيوية ومضادات الغثيان والأدوية المضادة للسرطان ، لها آثار جانبية محتملة تتمثل في إطالة الحدث الكهربائي الذي يؤدي إلى الانقباض ، أو خلق ضربات قلب غير منتظمة ، أو عدم انتظام ضربات القلب يسمى متلازمة Long QT المكتسبة. في حين أن بعض هذه الأدوية آمنة بجرعاتها الحالية ، فقد يكون لها فائدة علاجية أكبر بجرعات أعلى ، ولكنها محدودة بسبب مخاطر عدم انتظام ضربات القلب.

من خلال التحقق الحسابي والتجريبي ، حدد فريق من الباحثين متعدد المؤسسات مركبًا يمنع إطالة الحدث الكهربائي للقلب ، أو إمكانات الفعل ، مما يؤدي إلى خطوة كبيرة نحو الاستخدام الآمن والفعالية العلاجية الموسعة لهذه الأدوية عند تناولها في مزيج. وجد الفريق أن المركب ، المسمى C28 ، لا يمنع فقط أو يعكس التأثيرات الفسيولوجية السلبية على جهد الفعل ، ولكنه لا يسبب أي تغيير في جهد الفعل الطبيعي عند استخدامه بمفرده بنفس التركيزات. تم نشر النتائج ، التي تم العثور عليها من خلال التصميم العقلاني للأدوية ، على الإنترنت يوم الجمعة 14 مايو في Proceedings of the National Academy of Sciences.

قاد فريق البحث جيانمين كوي ، أستاذ الهندسة الطبية الحيوية في كلية ماكلفي للهندسة بجامعة واشنطن في سانت لويس. إيرا كوهين ، دكتوراه في الطب ، دكتوراه ، أستاذ متميز في علم وظائف الأعضاء والفيزياء الحيوية ، أستاذ الطب ، ومدير معهد أمراض القلب الجزيئية في مدرسة النهضة للطب في جامعة ستوني بروك ؛ وشياوكين زو ، أستاذ الفيزياء والكيمياء الحيوية وعضو مركز دالتون لأبحاث القلب والأوعية الدموية ومعهد علوم البيانات والمعلوماتية في جامعة ميسوري.

تتسبب الأدوية المعنية ، بالإضافة إلى العديد من الأدوية التي تم سحبها من السوق ، في إطالة فترة QT من ضربات القلب ، والمعروفة باسم متلازمة Long QT المكتسبة ، والتي تجعل المرضى عرضة لعدم انتظام ضربات القلب والموت المفاجئ. في حالات نادرة ، يمكن أن يكون سبب Long QT أيضًا هو حدوث طفرات معينة في الجينات التي ترمز لبروتينات القناة الأيونية ، والتي تنقل التيارات الأيونية لتوليد جهد الفعل. على الرغم من وجود عدة أنواع من القنوات الأيونية في القلب ، إلا أن تغيير واحد أو أكثر منها قد يؤدي إلى عدم انتظام ضربات القلب ، مما يساهم في حدوث حوالي 200.000 إلى 300.000 حالة وفاة مفاجئة سنويًا ، أكثر من الوفيات الناجمة عن السكتة الدماغية أو سرطان الرئة أو سرطان الثدي.

اختار الفريق هدفًا محددًا ، IKs ، لهذا العمل لأنه أحد قناتي البوتاسيوم اللذين يتم تنشيطهما أثناء جهد الفعل: IKr (سريع) و IKs (بطيء).

قال كوهين ، أحد كبار علماء الفسيولوجيا الكهربية في العالم: “يلعب الشخص السريع دورًا رئيسيًا في إمكانات الحركة”. “إذا قمت بحظره ، فستحصل على نتائج Long QT ، وستحصل على إمكانية عمل طويلة. IKs بطيئة جدًا وتساهم بشكل أقل بكثير في المدة المحتملة للعمل العادي.”

كان هذا الاختلاف في الأدوار هو الذي يشير إلى أن زيادة IKs قد لا تؤثر بشكل كبير على النشاط الكهربائي الطبيعي ولكن يمكن أن تقصر من إمكانية العمل لفترات طويلة.

أراد Cui ، وهو خبير مشهور عالميًا في القنوات الأيونية ، والفريق تحديد ما إذا كان يمكن منع إطالة فترة QT من خلال التعويض عن التغيير في التيار وتحفيز متلازمة Long QT من خلال تحسين IKs. حددوا موقعًا على مجال استشعار الجهد لقناة أيون البوتاسيوم IKs التي يمكن الوصول إليها بواسطة جزيئات صغيرة.

Zou ، وهو خبير معترف به دوليًا ومتخصص في تطوير خوارزميات جديدة وفعالة للتنبؤ بتفاعلات البروتين ، واستخدم الفريق التركيب الذري لوحدة KCNQ1 لبروتين قناة IKs لفحص مكتبة من ربع مليون مركب صغير بشكل حسابي استهدفت هذا المجال لاستشعار الجهد لوحدة بروتين KCNQ1.

للقيام بذلك ، قاموا بتطوير برنامج يسمى MDock لاختبار تفاعل المركبات الصغيرة مع بروتين معين في السيليكو ، أو بطريقة حسابية. من خلال تحديد السمات الهندسية والكيميائية للمركبات الصغيرة ، يمكنهم العثور على السمة التي تناسب البروتين – نوع من أحجية الصور ثلاثية الأبعاد عالية التقنية. على الرغم من أن الأمر يبدو بسيطًا ، إلا أن العملية معقدة للغاية لأنها تتضمن تفاعلات الشحنة والرابط الهيدروجين والتفاعلات الفيزيائية والكيميائية الأخرى لكل من البروتين والمركب الصغير.